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科学家利用同位素揭示新型阿尔茨海默病β淀粉样蛋白多晶型结构

2021-08-08 19:28     来源:前瞻网     医用同位素原子核

阿尔茨海默病(AD)是一种导致痴呆症的神经系统疾病,随着患者出现认知、记忆和心理缺陷,随着年龄的增长而恶化。虽然目前的疗法侧重于在一定程度上缓解这些症状,但AD没有明确的预防或治愈方法,这表明需要继续努力了解疾病的生物学。

以斑块形式在大脑中积累致病性淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白原纤维是AD的标志。因此,破译其结构组织对于设计针对该疾病的靶向治疗至关重要。虽然已经报道了蛋白质Aβ40种类的几种不同形式或多态性,但对更具致病性的种类Aβ42了解较少。此外,使用标准分析技术从少量样品中表征痕量Aβ仍然是一个挑战。

日前,由Yoshitaka Ishii教授领导的东京工业大学、RIKEN、伊利诺伊大学芝加哥分校和芝加哥大学的一组研究人员测试了固态核磁共振(SSNMR)光谱在破译Aβ和相关致病原纤维的原子水平结构差异。他们的研究结果发表在《美国化学学会杂志》上。这种强大的分析技术在磁场和电场的影响下测量原子核的不同行为和特性,突出它们的原子结构。

Ishii教授进一步深入了解他们的研究,“尽管它们具有病理学重要性,但关于在生理相关条件下制备的Aβ42原纤维的结构变化的信息有限。在我们的研究中,我们证明了使用1H(氢同位素)检测的SSNMR来表征患者来源,以及少量低至皮摩尔至纳摩尔的合成Aβ原纤维。”

传统上用于结构表征的13C(碳同位素)检测SSNMR需要大量样品,并且在制备均质样品时存在困难。鉴于生物样品中痕量分析具有更高的灵敏度和易用性,研究人员使用灵敏度增强的1H检测SSNMR进行分析。来自阿尔茨海默病患者的合成原纤维和脑源性Aβ在特定氨基酸残基处用同位素13C和15N标记,以提高灵敏度、原子分辨率和位点特异性结构分析。

该团队能够使用上述方法成功表征Aβ42的新型多晶型物,仅约42nmol的Aβ——比以前使用的浓度低25到100倍。此外,灵敏度增强显着减少了获得样品光谱​​所需的时间。通过该技术获得的光谱位置表明蛋白质主链的结构以及侧链的排列与先前报道的结构不同。

总体而言,该研究阐明了稳定致病性Aβ42原纤维所涉及的分子接触,从而为新的治疗策略铺平了道路,这些策略可以针对这些驱动AD进展的有毒聚集体。

Ishii教授总结说他们的研究结果的临床应用,“我们的研究表明Aβ42倾向于在大脑和合成制剂中形成多种形式的原纤维。我们相信,我们的研究可以为分析微量生物样品(如淀粉样蛋白原纤维和低聚物)开辟新的途径,而13C检测的SSNMR可能对这些样品无效。”

这一研究结果让我们离了解这种复杂的疾病又近了一步。

参考资料

https://www.eurekalert.org/news-releases/924515

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