近日，上海交通大学医学院附属仁济医院中澳个体化免疫学联合研究中心澳方主任卡罗拉·维努埃萨(Carola Vinuesa)教授联合多国科研团队，在《自然》杂志发表题为《TLR7功能获得变异导致系统性红斑狼疮》的研究论文。该研究首次报道了TLR7单基因遗传变异能引发狼疮，揭示了Toll样受体打破B细胞免疫耐受的新机制，为靶向药物治疗提供了重要理论支撑。
仁济医院中澳研究团队重要成果在《自然》杂志刊发(央广网发 受访者供图)
系统性红斑狼疮是一种慢性系统性自身免疫病，临床表现多样，可累及多器官，严重时能致人死亡。我国狼疮患病率约为1/‰，覆盖人数愈百万。该疾病目前仍缺乏有效根治手段，广泛应用的免疫抑制剂疗法常引起副作用，给患者和家属带来极大负担。
儿童红斑狼疮一直是自身免疫病研究领域的热点，大量研究提示遗传风险因素与该病的发生密切相关。由卡罗拉·维努埃萨教授牵头的多国联合研究团队在对一位狼疮患儿进行全基因组测序时，发现她携带了TLR7基因的罕见错义突变。该患儿没有家族遗传史，7岁发病且具有严重临床表型。此次鉴定出的TLR7变异是新发突变，患者父母均不携带，为国内外首次报道。
TLR7基因编码的蛋白Toll样受体7(TLR7)是一种模式识别受体，能感知来自病毒或宿主的单链RNA，是免疫系统的重要防线。鸟苷(guanosine)是自身核苷酸的重要组成部分，也是TLR7的重要配体。
研究发现，患者所携带的TLR7变异能显著增强免疫细胞对自身核苷guanosine的敏感性，使其不能有效区分病毒和自我，错误地将自身组织识别为异物并对其发起攻击。
课题组进一步通过基因工程小鼠模型发现，TLR7变异阻止了免疫系统对滤泡外自身反应性B细胞的有效清除，导致自身抗体大量产生，加剧了狼疮疾病的发生和发展。
尽管TLR7变异可能只在少数狼疮患者中出现，但研究表明TLR7过度激活是系统性红斑狼疮的重要表征。TLR7的激活失调在多种自身免疫性疾病中发生，特别是系统性红斑狼疮。
中澳个体化免疫学联合研究中心共同主任、上海风湿病学研究所所长及上海市风湿与免疫疾病临床医学研究中心主任沈南教授也参与了这一重要的国际合作研究。为促进这一重大科学发现的临床转化，近期他带领的研究团队围绕TLR7这一关键的药物靶点及相关致病通路，开展了多个创新药物的临床试验。
其中，包括与中科院上海药物研究所合作利用自主研发的水溶性青蒿素衍生物SM934 开展针对狼疮病人的II期临床治疗研究。
此外，还与诺华生物医学研究中心合作筛选验证SLE等多种自身免疫性疾病共同的TLR7通路异常活化的分子标志物，并在此基础上开展基于精准分型的新型临床试验，该团队将利用前期成功筛选并结构优化小分子TLR7高效拮抗剂，牵头开展针对多种自身免疫病的II期国际多中心临床研究。
中澳联合研究团队旨在利用基因组学解密自身免疫性疾病，以国际前沿研究领域为出发点，实现“人-动物模型-精准治疗”的良性循环，促进临床研究与转化应用。
上海交通大学医学院附属仁济医院中澳个体化免疫学联合研究中心卡罗拉·维努埃萨教授为本文的通讯作者。
