中国神经内分泌肿瘤(NEN)发病率为4.1/10万，5年生存率约为50%[1]。21-50%的NEN在确诊时存在远处转移，最常见的转移部位是肝脏，肝转移的发生是最不利于生存的因素。60-70%的神经内分泌肿瘤肝转移(NELM)属于不可切除的弥漫型肿瘤。钇90(Y90)选择性内放疗(SIRT)可用于弥漫型NELM的后线挽救性治疗及前线缩瘤治疗。近日，Ramdhani K等[2]发表了一篇综述，阐述了SIRT治疗NELM临床研究数据。
挽救性治疗
近几年，Y90树脂微球SIRT作为NELM的挽救性疗法的几项大型回顾性及登记研究结果已发表，具有里程碑意义的临床研究数据显示：客观缓解率(ORR)为36-54%，疾病控制率(DCR)为69-94%，中位无进展生存期(mPFS)为15.9-25个月，中位总生存期(mOS)为28.5-39个月，放射性肝病(REILD)的发生率为0-1.8%。并且，所有的研究结果均显示：低肿瘤分级、首次评估时的高DCR、小肿瘤负荷与OS呈正相关。
SIRT用于肝肿瘤挽救性治疗的大规模登记研究RESiN，NELM患者队列(170例)结果显示：ORR为36%;mOS为33个月;肿瘤分化良好、中分化、低分化的mOS分别为36、44、25个月;mPFS为25个月;7.6%在中位5.5个月时出现3级肝毒性，最常见的是腹水;REILD的发生率为0.6%[3]。
SIRT用于NELM挽救性治疗的临床研究数据证实了其良好的局部控制能力和安全性。
SIRT用于NELM挽救性治疗最重要的科学证据
胰腺NELM 左：生长抑素类似物、化疗、放射性核素治疗失败;右：SIRT全肝治疗6个月后，肿瘤明显缩小
Y90联合系统治疗
NELM的主要治疗方法是系统治疗，最常见的是生长抑素类似物(SSA)、肽受体放射性核素治疗(PRRT)和化疗。对于有明显肝肿瘤负担或侵袭性疾病的患者，系统治疗的长期疗效有限，因此将系统治疗联合SIRT是一种良好的治疗选择。目前，已开展的SIRT联合系统治疗的研究有2项。
Soulen等首次使用Y90树脂微球SIRT联合卡培他滨+替莫唑胺(CAPTEM)治疗21例原发部位不同的G2 NELM，多作为二线疗法。结果发现，ORR为74%，mPFS未达到，3年PFS率为67%，平均肝脏无进展生存期(LPFS)为42.5个月。该研究表明SIRT联合CAPTEM治疗G2 NELM是安全有效的，提示药物之间存在潜在的协同效应。
Kim等的一项“3+3”Ib期研究将Y90树脂微球SIRT联合依维莫司+帕瑞肽用于NELM的二线治疗。ORR为46%;mPFS和mOS分别为18.6和46.3个月;未观察到剂量限制性毒性，高血糖为最常见的不良反应，肝脏毒性轻微。该研究表明SIRT联合依维莫司+帕瑞肽具有良好的耐受性和可接受的毒性。
SIRT联合系统治疗用于早期NELM
SIRT作为胰腺NELM二线疗法 A：Whipple切除术后接受4周期PRRT治疗，第7肝段有较大病灶，附近有多个卫星病灶，不适合手术切除/消融;B：SIRT后，第7肝段靶病灶吸收剂量为300Gy;C：SIRT后3个月显示肿瘤完全坏死，辐射引起周围健康肝组织一定程度的改变
剂量学
目前，NELM的剂量学研究较少。2021年《原发性和转移性肝肿瘤钇90树脂微球个体化SIRT的国际共识》建议：为达到完全肿瘤应答，NELM的平均肿瘤吸收剂量应≥150 Gy[4]。
Chansanti等[5]分析了15名NELM患者接受SIRT的剂量-应答关系，发现肿瘤吸收剂量>191.3 Gy的ORR为96.2%，<191.3 Gy的ORR仅26.3%，<72.8 Gy的肿瘤无应答。应答者的预计平均肿瘤吸收剂量显著高于非应答者(224.5 Gy vs 70.0 Gy，P=0.007)。
NELM剂量-疗效数据
结语
SIRT应用于NELM安全且有效，进一步的剂量学研究有待开展。钇[90Y]微球注射液已在中国大陆投入临床使用，已有不少肝肿瘤患者受益于此项新技术。相信随着钇[90Y]微球注射液在中国大陆的普及，越来越多的包括NELM在内的肝肿瘤患者将从中获益!
