1928年，亚历山大·弗莱明偶然发现青霉素，改变了世界，一系列抗生素随之诞生，但细菌能抵抗抗生素治疗。在最近一项科学进展中，由加州大学旧金山分校生物工程与治疗科学系主任兼教授詹姆斯·弗雷泽领导的团队，开发出一种可恢复链阳菌素类抗生素疗效的化合物。相关研究成果发表在《结构》杂志上，为设计新疗法提供了有希望的先导。
“这一发现是对抗抗生素耐药性领域迈出的激动人心的一步。”SSRL结构分子生物学部门主任艾娜·科恩表示，弗雷泽团队利用同步加速器的强X射线，发现了先前隐藏的结合位点，为抑制降低抗生素疗效的细菌酶提供了途径，可能有助于恢复某些对耐药性感染不再有效的抗生素的效力。
细菌通过产生弗吉尼亚霉素乙酰转移酶D(VatD)等蛋白质来抵抗抗生素，如图所示。VatD会修饰抗生素，阻止其与细菌结合。 (Pooja Asthana/加州大学旧金山分校)
抗生素通过破坏细菌生存必需的结构和功能来杀菌，但细菌进化出干扰这一过程的机制，一些细菌甚至能抵抗多种抗生素。链阳菌素是天然存在的抗生素，可克服多重耐药革兰氏阳性菌的耐药机制，这些菌通常会导致血液或严重皮肤感染。链阳菌素与细菌核糖体结合，阻碍关键蛋白质合成。然而近年来，一些耐多药革兰氏阳性菌菌株进化出弗吉尼亚霉素乙酰转移酶D(VatD)蛋白质，干扰链阳霉素与核糖体结合。弗雷泽团队的目标是开发能阻断VatD结合能力的药物。
第一步是找到能与VatD结合的小分子片段，作为研发抑制VatD药物的基础。弗雷泽实验室的博士后研究员、论文第一作者Pooja Asthana利用包含数百个小分子化学和结构信息的特殊库，将每个候选分子浸泡在VatD晶体中，使其相互作用并有望结合。
同步加速器是能产生强光束的粒子加速器，研究人员利用其光束深入观察物质，探索科学现象。为验证结合是否成功，Asthana借助SSRL和ALS的X射线晶体学技术，该技术提供的高分辨率结构信息帮助她确定候选化合物是否与蛋白质靶位结合，超过30个片段成功结合。随后，她在这些片段上添加其他化学基团，增强它们与VatD的结合。在创建并测试约70种化合物后，她发现一种具有中等活性的化合物，表明可进一步开发增强其性能。Asthana称，找到目标化合物时既兴奋又惊讶，多轮筛选优化后看到满足所有条件的化合物感到欣慰。
接下来，研究小组将尝试微调化合物结构，通过添加或删除分子团增强其抑制作用。弗雷泽表示，这项研究表明可利用SSRL快速生成抑制剂起点，增强链阳菌素类抗生素效力。随着进一步开发，基于这些支架的抑制剂或许能让链阳菌素类抗生素应用于临床和农业领域，目前抗生素耐药性导致其在这些领域失效。
加州大学旧金山分校的这项研究获美国国立卫生研究院(NIH)支持。ALS项目部分由美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所资助，SSRL结构分子生物学项目由美国能源部生物与环境研究办公室和美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所资助。SSRL和ALS是美国能源部科学办公室的用户设施。
