砹-211(At-211)是一种极具潜力的新兴医用α核素，具有近100%的α衰变比例、半衰期适中且无有毒子体等优势，被认为是靶向α治疗(Targeted Alpha Therapy, TAT)的最理想候选核素之一。然而，传统At-211放射性药物的制备过程多依赖于芳香碳-砹(C–At)共价键进行标记，该化学键在体内易受到氧化性氛围影响而裂解，即发生“脱砹”现象，进而引发游离At-211在甲状腺、胃等非靶器官发生放射性蓄积，这种标记方法的不稳定性严重制约了At-211核药物的临床转化。
针对这一长期存在的关键科学难题，王殳凹教授团队提出了一种全新的“非共价作用驱动型”标记策略，通过构建了一种具有预组织配位环境的两性离子共价有机框架材料(ZVCOF)，利用其内部规则排列的磺酸根位点，通过多重非共价协同作用(包括配位作用、静电相互作用和空间限域效应)，首次实现了对阳离子态砹-211(²¹¹At(Ø)+)的高效、快速和稳定封装、标记。该策略成功规避了传统C–At共价键易断裂的问题，从根本上提升了砹-211在体内的化学稳定性，同时极大简化了标记流程，提升了标记效率。
实验结果表明，该体系在室温条件下即可实现2分钟内的快速放射性标记，放射化学产率超过90%，该标记效率显著优于传统依赖于C-At键的标记体系。不仅如此，标记后产物在强氧化环境、仿生酶体系及体内条件下均表现出显著优于传统小分子At-211标记物的抗去砹化能力。
传统At-211放射性标记策略与本工作中基于²¹¹At(Ø)+非共价封装策略对比：(a)已报道的211At标记策略及CAr-At键在氧化条件下的脱砹机制;(b)根据Pourbaix图呈现的砹主要化学种态及其平衡;(c-d) 在极稀溶液中标记pmol级²¹¹At(Ø)+的示意图;(e)本工作使用ZVCOF标记²¹¹At(Ø)+的机制示意图。
理论计算进一步揭示了²¹¹At(Ø)+在ZVCOF中形成高强度At–O配位作用，其结合能甚至超过经典C–At键能，这为实验结果提供了有力的机理支撑。通过从头算分子动力学模拟(AIMD)验证了标记体系的稳定性。模拟期间，体系的势能保持稳定，未出现剧烈波动，表明结构整体稳定。关键的At-O配位键键长在模拟过程中仅在小范围内波动，其统计平均长度与典型的配位键长相符，证明了配位相互作用的持续性。径向分布函数和配位数分析进一步定量证实了At(Ø)+在ZVCOF层间形成了稳定的配位环境。
标记率、标记动力学和稳定性评估及与传统标记策略的效率对比
在此基础上，研究团队进一步构建了表面工程修饰后的纳米放射性药物体系(²¹¹At(Ø)-ZVCOF-PEG-FA)，并评估了其作为纳米药物在体内的治疗潜力。体内成像与治疗实验结果显示，该纳米药物在肿瘤部位具有显著增强的滞留能力，同时特殊的标记手段有效抑制了“去砹化”现象，相比已报道的小分子药物显著减少了At-211在甲状腺和胃等非靶器官的异常分布，且表现出优异的抗肿瘤疗效和良好的生物安全性，显著延长了肿瘤模型小鼠的生存期。
该研究首次在纳米有机框架体系中实现了At-211阳离子的放射性固定标记，显著提高了标记效率，且为解决At-211“去砹化”这一国际难题提供了全新的配位化学与放射化学思路。审稿人高度评价“这是放射化学、纳米材料与癌症治疗交叉领域的一项杰作(masterpiece)”，“为当前At-211的抗癌药物的应用挑战提供了一个新颖的、以化学为导向的解决方案”。
苏州大学何林玮博士后、华西医院陈锡健博士后、四川大学张卓伟博士为论文共同第一作者，苏州大学陈龙教授、四川大学苏静教授、四川大学李飞泽教授及苏州大学王殳凹教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、新基石研究员项目、科学探索奖、中国博士后基金、江苏省自然科学基金、南方海洋科学与工程广东省实验室(珠海)资助项目等项目的资助支持。
