热点关注:  
放射性同位素 粒子加速器 辐照杀菌 无损检测 高新核材 辐射成像 放射诊疗 辐射育种 食品辐照保鲜 废水辐照 X射线 中广核技 中国同辐

引爆千亿市场核引擎,ADC药物最强核药“弹头”在哪里?

2021-11-01 15:36     来源:氨基财经     核医药靶向治疗
化疗抗癌,常常是“杀敌一千,自损八百”。抗体药物,能够精准找到肿瘤靶点,但有时候战斗力不足。

要是能给抗体药物上安上化疗药物“弹头”,是不是就能更精准地打击癌细胞了?

基于此,一种被称为“生物导弹”的ADC(抗体药物偶联物)横空出世。2000年首个ADC批准上市,却一波三折后于2010年退市。

但药企和研发人员没有放弃。因为,ADC的魅力不只是强大的肿瘤杀伤力,它还有着“起死回生”的能力。

起死回生指的是药物而不是人。成为ADC“弹头”后,不少曾经因毒性太强被判“死刑”的化疗药物,迎来了施展手脚的新机会。比如曾经的美登素、海兔毒素。

可以说,ADC的出现改变了许多药物的命运。同时,ADC命运也被毒素改变着。

从化疗药物到微管蛋白抑制剂到DNA损伤剂,ADC的“弹头”经历了三代更迭,效果从最初的步枪升级为大炮,ADC也成为了药企研发热点。

截至2021年6月,国内申报临床的ADC新药已达36款。目前,全球获批上市的ADC药物也已有14款。Nature预测,2026年已上市ADC药物全球市场规模将达164亿美元。

过去几年,药企通过对“弹头”等方面的改进,已经让我们看到了ADC的无限潜力。与此同时,一个不争的事实是,还有一部分肿瘤可以阻挡弹头的攻击,我们还需要更多样的“弹头”,攻打不同的肿瘤。

人类与肿瘤的战争仍在持续,寻找最强的ADC“弹头”的任务将继续下去。

1. ADC的理想弹头长什么样?

ADC就像携带核弹头的导弹,讲究的是一击即中,打歪了可不是闹着玩的。因此,它对导弹本身的制导精确性、导弹与弹头的绑定稳固性、弹头的杀伤能力要求都很高。

换句话说,抗体+连接子+小分子毒素组成的ADC是否能成功,每一部件都很重要。

如图所示,呈“Y”字型是典型的抗体结构,其左右的“小红球”就是小分子毒素药物,抗体和药物的连接部分就是连接子。抗体作为导航系统,帮助ADC准确寻找到肿瘤细胞;毒性的小分子化合物作为ADC的弹头,在肿瘤细胞内释放,负责歼敌;连接子则负责连接药物和抗体,确保药物在到达目标地点之后再脱落,以免误伤正常细胞。

说起来简单,做起来难。仅选择ADC弹头这一问题,就难倒了不少研究人员。

作为弹头的细胞毒药物身处与癌细胞作战的最前线,可以说ADC药物的杀伤力和副作用如何,很大一部分取决于弹头。

毒性不够,肿瘤细胞依旧可以春风快活;毒性太强,又容易殃及池鱼。因此ADC对于细胞毒药物的要求颇为严苛。要想成为ADC理想的弹头,以下这四点缺一不可。

第一,需要有较高的细胞毒性。

抗体是一个运输效率比较低的工具,在去往肿瘤细胞内部的路上,药物毒性层层降低,再经过肿瘤细胞的包吞作用后,能真正进入肿瘤内部发挥作用的弹药所剩无几。

所谓包吞,你可以理解为癌细胞吃了ADC,经过消化后,ADC的毒性自然大大降低,只有大约0.1%的药物能够抵达肿瘤细胞内部。因此想要杀伤肿瘤细胞,弹头毒性要足。

第二,需要分子量较小。

ADC毒素需要具备亚纳摩尔级别的毒性分子。这并不难理解,大分子的药物会使得ADC整体分子量增加,很可能在进入肿瘤细胞之前,先被免疫系统当作入侵者清除掉。并且,小分子的毒素行动更利索,能穿过细胞膜,从肿瘤细胞扩散到邻近的肿瘤细胞,起到旁杀作用。

第三,作用机制要清晰。

由于ADC药物的毒素是在被包吞进入肿瘤细胞后才发挥作用,因而需要毒素的作用靶向细胞内的靶点。

第四,可以被修饰。

某些细胞毒素,比如长春花碱和甲氨蝶呤偶联到抗体上后几乎失去抗癌能力,无法作为ADC的弹头。因此,一个合格的ADC弹头,必须要做到,即使采用化学方法偶联到抗体上后,仍能保留抗肿瘤活性。

基于这些苛刻条件,少有小分子毒素能入得了ADC的法眼。自2000年第一款ADC药物Mylotarg上市后,ADC经历了10年的空窗期。Mylotarg也因为连接子不稳定、弹头毒素不够等问题退出历史舞台。

不过,在未有ADC药物上市的这段时间中,研究人员一直没有放弃寻找合适的弹头。

2. 弹头升级,ADC步枪变大炮

早期设计第一代ADC药物时,研究人员曾尝试将传统的化疗药物作为毒素偶联抗体,如甲氨蝶呤、长春花碱和阿霉素。但是,由于化疗药物本身毒性不够强,和ADC结合后再经过层层消化,毒性所剩无几,甚至低于化疗药物本身的疗效,基本宣告失败。

不过,随着研究人员找到了比传统化疗药物毒性高约100~1000倍的新型高效细胞毒性化合物,ADC有了更加合适的毒素选择。

在被用于ADC的弹头之前,这些高细胞毒性化合物一度毫无用武之地。因为它们毒性都太强了,作为单药化疗使用时,在杀灭肿瘤的同时,副作用令人体难以承受。

比如美登素,它的作用机制明确,有极强的抑制肿瘤细胞增殖的能力,但同时神经毒性和胃肠道反应等毒副作用太强,临床上早已被禁止直接用于人体治疗。

甲之砒霜乙之蜜糖。对ADC来说,这些高效细胞毒性化合物,不正是ADC一直以来苦苦追寻的理想子弹吗?

于是,随着有这些高效的毒素出现,ADC也开始升级换代,靠着毒性更强的毒素,ADC的效果也由步枪升级为大炮。

升级后的二代ADC多选择微管蛋白抑制剂做毒素。微管蛋白是微管的构成,微管是细胞骨架的主要成分,使用微管蛋白抑制剂能够干扰有丝分裂,改变细胞的细胞骨架结构,导致肿瘤细胞死亡。因为肿瘤细胞分裂速度比大多数正常细胞更快,所以微管蛋白抑制剂药物对癌细胞特别有效。

简单来说,就是让肿瘤细胞无法正常有丝分裂,使其“断子绝孙”。微管蛋白抑制剂又可以分为两种,一种是以MMAE、MMAF为代表的海兔毒素衍生物,它可以促进微管蛋白聚合,使微管生长不受调控;另一种就是美登素衍生物,如DM1、DM4。

不过,由于MMAE、MMAF的细胞毒性强于DM1的细胞毒性,因此使用更加广泛。在已上市的ADC药物中,仅T-DM1一款采用DM1毒素。Adcetris、Polivy、Padcev、维迪西妥单抗均采用MMAE,Blenrep则采用MMAF。

虽然比第一代的毒素毒性强了许多,但微管蛋白抑制剂也存在一些问题。比如它只能针对处于细胞分裂期的肿瘤细胞,对非分裂和静态细胞的癌细胞,无计可施。

因此,能作用于整个细胞周期的DNA抑制剂,成了不少三代ADC的选择。

DNA抑制剂通过双链断链、烷基化、嵌合、交联等方式破坏DNA,使肿瘤细胞“严重偏瘫,半身不遂”。DNA抑制剂的代表毒素有卡奇霉素、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂、PBD(吡咯并苯二氮卓类)等。

与微管蛋白抑制剂相比,DNA抑制剂的表现看起来更加优秀。

一方面,微管蛋白抑制剂主要作用于细胞分裂期,对不分裂的癌细胞没有杀伤效果。而DNA抑制剂能够作用于整个细胞周期,对实体瘤也具有治疗作用。

另一方面,肿瘤细胞内微管蛋白抑制剂的靶标数远超DNA抑制剂。这也就意味着,相比于令DNA停止工作,令微管蛋白停止工作需要更大的药物剂量。

而在临床效果方面,使用DNA拓扑异构酶抑制剂DXd作为弹头的第三代ADC药物DS-8201,也确实展现出了更好的效果。在与二代ADC代表T-DM1的头对头临床试验中,相比T-DM1,DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%,死亡风险降低了45%。

3. 寻找ADC的最强弹头

当然,抗体+连接子+小分子毒素这几个因素是联动的,单独优化某一个很难起到实质性改善的作用。DS-8201也正是在小分子毒性和连接子这两方面均做了提高,使整个药物有了质的飞跃。

其中,连接子的优化升级也颇为重要。DS-8201之所以受到极高的认可,新的弹头功不可没,最关键的还是连接子的进步。有关连接子的讨论,氨基君留待下回分解。

说回ADC弹头,虽然经历三代更替,由步枪变大炮,威力大增。但目前的弹头仍存在一些局限性,比如有限的实体瘤渗透性和毒性,限制了其在实体瘤的应用。

并且与其它抗癌药一样,ADC药物也会产生耐药性。因此我们仍然需要寻找更厉害的弹头,让ADC从大炮升级到导弹。

实际上,已经有药企选择研发一些其它类型的弹头,比如免疫刺激剂、促进凋亡的BCL-xL抑制剂等。

美国Seaen-Bio公司研发的Vicineum就是使用免疫毒素作为弹头,通过破坏具有特异性标记细胞发挥药效。市场也颇为看好这一路线。齐鲁制药已经通过首付款1200万美元,后续里程碑款2300万美元,获得了这款药物在国内的权益。

艾伯维的ABBV-155则使用BcL-xL抑制剂作为弹头。Bcl-xL凋亡抑制剂是凋亡Bcl-2家族成员,其过度表达是癌细胞获得凋亡抵抗的机制之一。理论上通过阻断Bcl-xL上BH3结合域的药物可以触发癌细胞凋亡,不过该药物目前仍处于临床Ⅰ期试验阶段,效果如何还不好说。

不过,这些关于ADC弹头的创新大多来自国外药企,国内药企主要选择跟随策略,多是选择机制已经较为成熟的微管抑制剂和DNA抑制剂。

比如东耀生物的TAA013、恒瑞医药的SHR-A1201均是选择DM1作为毒素,荣昌生物的RC48、浙江医药的ARX788均选择MMAF作为毒素。

这也没错,毕竟在老路上走,不容易出错。但要想真正赢下这场ADC大战,还需要更多新的突破。

随着技术的发展,越来越多以前不可能成药的物质有了成药的可能性,ADC的弹头的可选择性也越来越多。

那么未来究竟ADC的最强弹头会在哪里出现呢?我们让子弹再飞一会。

推荐阅读

诊疗一体化放射性核素组合的发展历史

放射性药物(示踪剂)作为分子成像的“导弹”,其独特之处在于它不仅可以常规用于核医学的诊断显像(γ光子及正电子),而且还可以用于内照射治疗(α粒子或β粒子)。 2021-11-03

上海交大医学院朱亮团队等揭示克服肺癌EGFR靶向治疗耐药新机制

肺癌是包括我国在内的多个国家致死人数最多的恶性肿瘤,其EGFR-TKI靶向治疗效果显著,是精准医学的典范。然而,无论是第一、二代,还是第三代新型药物,初治显效后均几乎不可避免出现耐药,极大限制了该类药物最终疗效的发挥,是临床治疗的严峻挑战。 2021-10-11

胰腺癌靶向治疗取得新进展

9月20日,记者从华中农业大学获悉,该校的“先进材料与绿色催化”科研团队与国家纳米科学中心王浩教授团队合作,针对胰腺癌设计了一种多肽—半导体杂化生物信号处理器(BSP),用于胰腺肿瘤光声成像和线粒体靶向声动力治疗。 2021-09-23

封闭载有辐射的粒子以更好地寻找和消灭癌症

能够将药物直接输送到患病细胞将改善治疗疾病的选择。一些放射性同位素已经被批准用于治疗癌症。当这些同位素在处理过程中从一种同位素变为另一种同位素时(例如,通过放射性衰变),它们会释放大量能量。 2021-09-22

研究称可通过低剂量辐射来加热“冷”肿瘤 使靶向治疗变得更容易

几乎不含任何免疫细胞的肿瘤使免疫疗法癌症治疗在很大程度上具有感染性。一项新研究表明,这些已经“变冷”的肿瘤如何能够通过精心管理的辐射剂量而被加热,吸引新的免疫细胞,从而从内部进行“战斗”。 2021-09-15

阅读排行榜