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X射线衍射研究:美洲驼的小抗体可能是对抗COVID-19的高效武器

新冠疫情 X射线衍射 COVID-19
发布:2021-03-15 14:33:42    

随着抗击COVID-19的战斗继续进行,科学家们转向了一种不太可能有效的治疗方法:大羊驼自然产生的微小抗体。

虽然世界各国研制出了多种新冠肺炎疫苗,但为感染病毒者寻找有效治疗方法的工作仍在继续。现在,科学家们正在寻找一个看似不太可能的来源:南美美洲驼。

研究人员正在使用先进光子源(Advanced Photon Source, APS)的超亮x射线,帮助将自然产生的羊驼抗体转化为可能有效的抗SARS-CoV-2病毒的疗法。SARS-CoV-2是导致COVID-19的病毒。APS是美国能源部位于阿贡国家实验室的科学用户设施。抗体是免疫系统抵御感染的天然屏障,当从血液中提取抗体时,可以用来设计治疗方法和疫苗。

“大羊驼自然地高产出这些纳米体,它们可以装入蛋白质表面的口袋里,而这些口袋是大型抗体无法进入的。”

——杰森·麦克莱伦,德克萨斯大学奥斯汀分校

APS结构生物学中心主任、传染病结构基因组学中心联席主任安德雷·约阿希米亚克(Andrzej Joachimiak)表示:“我们已经收到了50多种带有SARS-CoV-2几种蛋白质的羊驼抗体。”(APS的研究人员不使用活病毒,而是使用由模拟蛋白质生长的晶体。)这些抗体是与几个合作伙伴的持久合作的一部分,包括国立卫生研究院(NIH)的研究人员和国家研究所的关节炎和肌肉骨骼和皮肤疾病(NIAMS) Joachimiak说,将分析利用APS看看他们抗击病毒的传染性。

科学家们转而研究大羊驼似乎有些令人惊讶,但这是有原因的。

大羊驼属于骆驼类哺乳动物的一种,也包括骆驼和羊驼。多亏了大自然的神奇之处,骆驼产生了一种独特的抗体来抵抗疾病。这些抗体通常被称为纳米体,大约是人类产生的抗体的一半大小。它们也非常稳定,很容易被科学家操纵。

这种基因变异导致骆驼类,比如大羊驼,产生这种带有单链蛋白的小抗体,是比利时科学家在20世纪80年代晚期偶然发现的。从那时起,科学家们就开始利用骆驼的纳米体创造治疗多种疾病的方法,并取得了巨大的成功。它们的小尺寸使它们能够与大抗体无法进入的病毒蛋白质区域结合,阻止这些蛋白质与细胞连接。

德克萨斯大学奥斯汀分校(University of Texas at Austin)副教授杰森·麦克莱伦(Jason McLellan)说:“大羊驼自然地产生这些高产量的纳米体,它们可以装入蛋白质表面的口袋中,而大尺寸的抗体无法进入这些口袋。”

麦克莱伦有多年研究骆驼形纳米体的经验。他和他的研究生Daniel Wrapp,以及比利时的Xavier Saelens团队,已经分离出纳米体,这些纳米体已被证明对呼吸道合胞病毒(RSV)和两种冠状病毒(严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)有效。

当SARS-CoV-2的基因序列于2020年1月公布时,McLellan、Wrapp和Saelens迅速测试了他们之前分离出的针对原始SARS-CoV的抗体(取自一只名为Winter的比利时羊驼)是否也能结合和中和SARS-CoV-2。他们发现其中一个纳米体可能对SARS-CoV-2有效,他们在APS上使用SBC光束对其进行了表征。麦克莱伦表示,这种名为VHH72的纳米体目前正在研发中,用于治疗COVID-19。他和Wrapp因此项研究获得了2020年的金鹅奖。

麦克莱伦会告诉你,虽然他的成绩不错,但他的希望要高一些。

“我们在寻找一种能中和所有冠状病毒的有效抗体,”他说。“我们给温特接种了疫苗,希望能诱导出那个纳米体。也许我们诱发了它,但我们没有孤立它。”

分离这些微小的纳米体是很困难的,因为人体会产生大量的纳米体,只有一小部分用于对抗特定的病毒。这正是匹兹堡大学细胞生物学教授易石正在试图解决的问题。

在《科学》杂志上发表的一篇论文中,Shi和他的同事们公布了一种新的高级质谱分析方法,可以分析美洲驼血液样本中的纳米体。史教授和他的研究助理(这篇论文的第一作者)向宇飞表示,其结果是大量纳米体能够很好地与SARS-CoV-2病毒结合。

“这比目前的技术好几千倍,特别是在选择性能方面,”史说。“我们想要能与SARS-CoV-2紧密结合的纳米体,通过这种方法,我们可以获得药效高达1万倍的高质量纳米体。”

和麦克莱伦的研究一样,施的实验是从一只美洲驼开始的,这只羊驼名叫沃利,因为它和他的黑色拉布拉多很像(因此也有一个共同的名字)。研究小组给Wally注射了抗SARS-CoV-2病毒的疫苗,等待了两个月的纳米体生成,然后Xiang用他们的新方法分析纳米体,识别并量化它们。他们最终得到了1000万个纳米体序列。

这些纳米体可以在室温下放置6周,而且体积小到可以雾化,这意味着利用它们设计的治疗方法可以直接吸入肺部,而不是通过血液流动。为了证实纳米体的有效性,匹兹堡大学助理教授Cheng Zhang在美国国立普通医学科学研究所和国立癌症研究所结构生物学设施(GM/CA)上确定了纳米体与SARS-CoV-2病毒结合的结构。

“通过这种方法,我们可以发现数千个不同的、超高亲和力的纳米体,用于特定的抗原结合,”Shi说。“这些纳米体可能会也可能不会为COVID-19提供治疗,但用于分离它们的技术在未来将非常重要。”

最近,由德国波恩大学(University of Bonn)领导的一个科学家团队报告了新发现的纳米体,可与SARS-CoV-2结合,并可能阻止所谓的“突变逃逸”。这是病毒通过变异来避免免疫反应的能力,一种阻止病毒变异的治疗方法可以防止再次感染。

该研究小组将几个纳米体组合成可以同时攻击病毒不同部分的分子,帮助防止病毒突变降低治疗效果。这些纳米体取自一只羊驼和一只羊驼,它们对SARS-CoV-2病毒免疫,在几百万个候选分子中,它们最终得到了四种被证明有效的分子。

加州斯克里普斯研究所的结构生物学教授伊恩·威尔逊(Ian Wilson)领导的团队在APS的GM/CA进行了x射线衍射研究,以确定这些与病毒结合的分子的结构。

Wilson说:“根据APS和斯坦福同步辐射光源(SSRL)收集的数据确定的晶体结构,我们能够识别纳米体在SARS-CoV-2受体结合域上的结合位点。”“x射线结构信息,结合低温电子显微镜数据,被用于帮助设计更有效的多价抗体,以预防COVID-19感染。x射线结构的工作因立即获得APS而大大便利。”

只有时间(和进一步的测试)才能证明各种纳米体能否转化为对抗COVID-19的有效疗法。但如果他们这么做了,我们就要感谢可爱的美洲驼了。

先进光子源是美国能源部(DOE)科学办公室的用户设施,由阿贡国家实验室为能源部科学办公室运营。APS用于COVID-19研究的光束线的额外资金由美国国立卫生研究院(NIH)和美国能源部科学、生物和环境研究办公室提供。APS运营了10%比平时更多的时间在2020年支持COVID-19研究,有额外的时间由美国能源部科学办公室通过国家虚拟生物实验室,一个财团的DOE国家实验室专注于应对COVID-19资金提供的冠状病毒关心行为。

关于先进光子源

位于阿贡国家实验室的美国能源部科学办公室的先进光子源(APS)是世界上最多产的x射线光源设施之一。APS为材料科学、化学、凝聚态物理、生命和环境科学以及应用研究等领域的研究人员提供高亮度x射线束。这些x射线非常适合探索材料和生物结构;元素分布;化学态、磁态、电子态;以及从电池到喷油器喷射器等一系列技术上重要的工程系统,所有这些都是我们国家经济、技术和身体健康的基础。每年,超过5000名研究人员使用APS出版超过2000份出版物,详细介绍了有影响力的发现,并解决了比任何其他x射线光源研究设施的用户更重要的生物蛋白结构。APS科学家和工程师创新技术,这是推进加速器和光源操作的核心。这包括插入设备产生格外明亮的x射线珍贵的研究人员,镜头聚焦x射线到几纳米,仪器能最大化的x射线与被研究样本,和软件,收集和管理大规模数量的发现研究APS产生的数据。

这项研究使用了先进光子源的资源,这是美国能源部科学办公室的一个用户设施,由阿贡国家实验室根据合同编号为。DE-AC02-06CH11357。

阿贡国家实验室寻求解决紧迫的国家科学和技术问题。阿贡是美国第一个国家实验室,在几乎每一个科学学科中都进行前沿的基础和应用科学研究。阿贡的研究人员与来自数百家公司、大学、联邦、州和市政机构的研究人员密切合作,帮助他们解决具体问题,提升美国的科学领导力,为国家的美好未来做好准备。Argonne的员工来自60多个国家,由芝加哥大学Argonne有限责任公司为美国能源部的科学办公室管理。

美国能源部科学办公室是美国物理科学基础研究最大的单一支持者,并致力于解决我们这个时代一些最紧迫的挑战。欲了解更多信息,请访问https://energy.gov/science。

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