50%的恶性肿瘤患者需接受放疗(RT)。成人患者接受放疗后罹患继发恶性肿瘤的风险增加了1.2~3倍，而儿童患者的风险增加了6~10倍。现代放疗方法包括使用光子束的3D适形放疗(3DCRT)、光子调强放疗(IMRT)以及使用质子束的质子治疗(PBRT)。不同放疗方法在剂量分布上有很大不同，长期以来人们一直根据理论和模型研究猜测它们可能会带来的继发恶性肿瘤风险。目前尚缺乏相关现实临床数据，经验研究需要大量患者和/或长期随访才能得出有意义的结论，而且PBRT需要专门的技术且尚不广泛。因此，流行病学研究一直极具挑战性，对继发恶性肿瘤终点进行充分的随机比较可能是不可行的。
日前，美国斯坦福大学的研究人员使用国家癌症数据库(NCDB)进行了一项回顾性队列研究，评估了患者接受3DCRT、IMRT或PBRT进行初次治疗后发生继发恶性肿瘤的风险。
方法
在美国国家癌症数据库中，筛选2004~2015年间首次诊断为恶性肿瘤并接受3DCRT、IMRT或PBRT治疗的成人及儿童患者，肿瘤类型包括：头颈部、胃肠道、妇科、淋巴瘤、肺、前列腺、乳腺癌、骨/软组织以及脑部/中枢神经系统肿瘤。继发恶性肿瘤的诊断采用多变量logistic回归建模，并根据年龄、随访时间、放疗剂量、化疗、社会人口统计学变量和其它因素进行校正。倾向评分匹配(Propensity score matching)也被用来平衡基线特征。
结果
队列描述和第二次癌症的绝对发生率
共9种肿瘤类型的450,373例患者接受了3DCRT(33.5%)，IMRT(65.2%)或PBRT(1.3%)治疗。放疗结束后的中位随访时间为5.1年(2~13.8年);随访时间超过5年的患者中位随访时间为7.4年。
累计随访期为254万人年。每100人年的继发恶性肿瘤绝对发生率总体为1.55(95%CI, 1.53~1.57)，3DCRT后为1.60(95%CI, 1.57~1.62)，IMRT后为1.55(95%CI, 1.53~1.57) ，PBRT后为0.44(95%CI, 0.37~0.52)。
3DCRT与IMRT的比较
大多数原发肿瘤类型IMRT和3DCRT后发生继发恶性肿瘤的风险没有差异。唯一的例外是头颈部肿瘤，IMRT后发生继发恶性肿瘤的风险略低于与3DCRT(校正[OR], 0.85; 95% CI, 0.77~0.94; P=.001)。总体而言，IMRT与3DCRT后发生继发恶性肿瘤的风险没有差异(校正后的优势比[OR]为1.00; 95%CI为0.97~1.02; P=0.75)。在匹配的队列和敏感性分析中也观察到了相似的结果，排除了接受化疗的患者和随访时间>5年的患者。
PBRT与IMRT的比较
头颈部原发肿瘤(调整后的OR为0.42; 95%CI为0.22~0.81; P=.009)和前列腺癌(校正后的OR为0.18; 95%CI, 0.14~0.24; P<.0001)患者PBRT后发生继发恶性肿瘤的风险均低于IMRT后。除非小细胞肺癌外，其它类型肿瘤的点估计(point estimates)也支持PBRT，尽管样本量更为有限，并且没有达到统计学意义。此外，在随访时间>5年的患者中，乳腺原发性肿瘤患者PBRT后发生继发恶性肿瘤的风险显著降低(校正后的OR为0.62; 95%CI为0.41~0.95; P=.029) ，头颈部肿瘤和前列腺癌中也观察到相似结果。总体而言，与IMRT相比，PBRT后发生继发恶性肿瘤的风险更低(校正后的OR为0.31; 95%CI为0.26~0.36; P<.0001)。
结论
IMRT与3DCRT后发生继发恶性肿瘤的风险相似，而PBRT后发生继发恶性肿瘤的风险较低。需要进一步研究确定PBRT的成本效益，并确定最适合PBRT的患者群。
