2022年6月30日，由中国医师协会核医学医师分会青年委员会举办的【文献导读】(第六期)活动圆满完成。本次导读活动由广西医科大学第一附属医院和天津医科大学第二医院共同承办，通过腾讯会议采取线下和线上结合方式开展, 中国医师协会核医学医师分会常委兼治疗学组副组长、广西核医学医师分会主委韦智晓教授为活动进行了开场致辞，高度肯定了【文献导读】系列学术活动的专业影响力，感谢青委们对活动的积极支持和踊跃参与，期望大家可以通过【文献导读】活动取得满意的学习收获。广西医科大学第一附属医院李俊红教授和天津医科大学第二医院董华教授共同主持了活动，在第一个文献导读的环节中，广西医科大学第一附属医院硕士研究生阳宇华(导师：黄盛才教授)分享了2020年1月发表在The New England journal of medicine杂志(IF=91.253)上的一项III期随机临床对照试验“Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease”该研究报道了胰岛素样生长因子I受体抑制剂替妥木单抗用于活动性甲状腺眼病的前瞻性III期多中心随机临床对照试验结果。广西医科大学第一附属医院核医学科韦智晓教授和广西医科大学第一附属医院眼科李凯军教授对该文献导读进行了点评，广西医科大学第一附属医院李俊红教授对第一环节进行了学术总结。
本研究的第一作者及通讯作者是来自美国美国洛杉矶Cedars-Sinai Hospital的Raymond S. Douglas。Horizon Therapeutics申办了本试验(OPTIC)。OPTIC试验在美国和欧洲的13个研究中心开展。本试验的实施是由一家合同研究机构(Syneos Health，前身为INC Research)监督，独立的数据和安全监察委员会进行了定期评估。
研究背景
甲状腺眼病又称格雷夫斯眼眶病或甲状腺相关性眼病。女性发病率为每年1.6例/万，男性发病率为每年0.3例/万，白人比亚洲人更常见，老年男性较年轻人更容易发生严重的眼病。在一些专科临床中心，高达50%的格雷夫斯病患者可发现具有临床症状的眼病，眼眶成像显示70%的Graves病患者眼眶有细微异常。甲状腺眼病的病程在1～3年后从以炎症为特征的活动进展期过渡为稳定的纤维化期(非活动期)。轻度的病例表现为眼干、流泪增多、局部刺激和眼睑退缩，严重的病例表现为明显眼球突出、复视、视神经压迫及可能发生视力丧失。
在格雷夫斯病和甲状腺眼病中，眼眶成纤维细胞以及B细胞和T细胞过度表达胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)，而IGF-IR起重要作用。促甲状腺素受体和IGF-IR形成生理和功能复合物，导致甲状腺眼病，包括透明质酸积聚和细胞因子表达，而这些会导致眼外肌和脂肪组织炎症、水肿和肿胀。替妥木单抗是一种全人源单克隆抗体，它可减弱受体发出的信号，从而阻断活动性甲状腺眼病的病理免疫应答。
研究方法
从2017年10月24日至2018年8月31日，本研究共计筛选了107例患者，其中83例患者被随机分组，替妥木单抗组41例，安慰剂组42例，每组有95%的患者完成了治疗期。分别每3周1次静脉输入替妥木单抗(首次输入的剂量为10 mg/kg，之后的剂量为20 mg/kg)或安慰剂，共输入8次，治疗持续21周;治疗期的最后一次试验访视安排在第24周。并确定了各项研究准则。
研究结果
第24周时，替妥木单抗组中在眼球突出方面有应答的患者百分比高于安慰剂组，要使1例患者在眼球突出方面有应答，需要治疗的患者人数为1.36。替妥木单抗组的所有次要结局均显著优于安慰剂组，包括总体应答、临床活动度评分为0分或1分、眼球突出情况的平均变化、在复视方面有应答以及GO-QOL总分的平均变化。在接受眼眶影像学检查的替妥木单抗组6例患者中，观察到眼外肌缩小或眼眶脂肪量减少，或者同时观察到这两者。大多数不良事件的严重程度为轻度或中度;替妥木单抗组发生了2起严重事件，其中1起(输液反应)导致患者终止治疗。
研究结论
在活动性甲状腺眼病患者中，与安慰剂相比替妥木单抗在眼球突出、临床活动度评分、复视和生活质量方面使患者获得了较好结局，严重不良事件不常见。
全文总结
本试验的结果表明，在这项对中度至重度活动性甲状腺眼病进行的24周评估中，在本试验评价的主要结局和所有关键次要结局方面，每3周给药1次的替妥木单抗的疗效显著优于安慰剂。在大多数患者中，替妥木单抗组的甲状腺眼病客观指标和患者报告的生活质量均显著优于安慰剂，并且起效迅速,严重不良事件不常见。本试验的局限性包括未进行长期随访。但在II期试验中，对于在眼球突出方面有应答和在复视方面有应答的大多数患者，替妥木单抗疗效可保持至48周随访时。
思考与体会
替妥木单抗的靶点是胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)，它介导许多重要的细胞过程，如增殖、分化、和细胞功能的维持。在动物研究中，替妥木单抗与胎儿流产、胎儿大小和体重下降以及多种骨骼异常有关。因此在临床实践时需要注意这个药物的致畸风险。这项临床试验通过专门针对活动性甲状腺眼病的分子发病机制，可以减少眼球突出和复视。然而，威胁视力的甲状腺眼病，如视神经压迫引起的甲状腺眼病，往往与眼球突出较少相关。此外，复视通常在疾病的后期，这被排除在试验之外。因此，进一步研究纤维化的治疗效果以及甲状腺眼病非突出表型患者的治疗值得期待。
总结与点评
韦智晓教授和李凯军教授对此文献导读进行了点评。认为该III期随机临床对照试验证实了替妥木单抗用于活动性甲状腺眼病，对各项结局均迅速起效，在第6周的第一次基线后评估中即可观察到明显效应，并且患者结局在24周治疗期间持续改善。同时也指出研究者在前期做了大量基础实验和临床工作，为后期开展大规模多中心做了很好铺垫。但本研究在长期随访结果方面存在不足，此外该药物的致畸风险以及长期的不良反应也需要关注。总结与点评最后，广西医科大学第一附属医院李俊红教授进行了总结，肯定了替妥木单抗在甲状腺眼病中的运用前景，结合本文献从多学科诊疗一体化的思路提出了相关思考，并指出糖皮质激素、免疫调节剂和眼科手术相结合的模式在临床实践中具有广阔的前景。
