图为: 显微瞄准镜下的癌细胞，来源：iStock, wildpixel
2023年的最后一笔重大并购交易——BMS以41亿美元收购RayzeBio——集中在放射性药物的开发上，这是有充分理由的。尽管免疫疗法等靶向癌症治疗方法已经起步，但专家表示，这些方法并非对所有患者都有效，在某些情况下还会导致严重的毒性反应。放射性药物作为一种靶向疗法，将放射同位素传递到癌细胞中，可能解决这些挑战问题。
弗雷德·哈金森癌症中心的分子成像和治疗主任Delphine Chen告诉BioSpace:“一次又一次的试验表明了放射性药物的好处，这推动了该领域的受关注程度。即使在接受过多次既往治疗的患者身上，我们也看到了良好的反应，这是我们在其他疗法中没有看到的。”
与传统的体外放射治疗不同，放射药物治疗使用特定的载体将放射性同位素靶向癌细胞，如携带放射性同位素的单克隆抗体。这些同位素释放出放射性β粒子或高浓度的α粒子，对癌细胞的DNA造成不可逆的损伤。
投资加速
放射性药物的发展已历经一个世纪，自20世纪40年代，放射性碘被用于治疗甲状腺癌。
拜耳公司高级副总裁兼肿瘤学研究和早期开发全球负责人Dominik Ruettinger告诉BioSpace：“这并不是一个全新的领域，但在早些时候，它并不太奏效。主要是影响肾脏和骨髓的副作用阻止了这些超早期的项目。”
尽管放射性药物仍被用于治疗甲状腺癌，但它在其他适应症上并未受到青睐，部分原因是复杂的治疗方案。但在过去20年里，这种情况开始发生变化。21世纪初，美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种发射β粒子的放射性药物疗法，即Zevalin (Ibritumomab) 和 Bexxar (tositumomab)，用于治疗一些患有非霍奇金淋巴瘤(一种血液癌症)的患者。
随之而来的是投资的增加。2014年，拜耳以29亿美元收购了专注于开发α粒子放射性药物的挪威生物技术公司Algeta。2018年，诺华斥资60亿美元收购了两家放射性药物公司：Endocyte和Advanced Accelerator applications S.A.。诺华的Pluvicto于2022年获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，Lutathera于2018年获批用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。
Pluvicto作为首个晚期前列腺癌靶向放射配体疗法，在取得III期的积极数据后，成功获得FDA批准。试验数据显示，与复发前列腺癌患者的标准护理相比，该药物将总生存期延长了四个月。首席执行官Vas Narasimhan在2023年10月的投资人汇报会上表示，Pluvicto已获得超过7亿美元的收入，诺华预计它将成为价值数十亿美元的药物。
此外，2021年6月，拜耳同意收购Noria Therapeutics 和 PSMA Therapeutics。通过这笔交易，这家德国跨国公司获得了一种差异化的α放射性核素研究化合物的专有权，该化合物基于Ac-225和一种靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的小分子。最近，礼来公司进入了这一领域，去年10月以14亿美元收购了Point Biopharma及其PSMA靶向治疗药物Lu-PNT2002。Point和合作伙伴Lantheus Holdings在12月公布了一项III期试验的topline数据，显示该药物与对照组相比具有3.5个月的无进展生存期优势。
靶向优势
在过去几十年，开发的无数靶向癌症疗法中，97%都失败了。研究表明，一个原因是临床研究选择的药物靶向途径错误。Ruettinger说，放射性药物的作用独立于信号通路。
他告诉BioSpace ：“无论癌症的突变状态如何，放射药物治疗都能起作用，也不管病人以前可能接受过的疗法。”这就是人们如此兴奋的原因。
RayzeBio总裁兼首席执行官Ken Song在一封电子邮件中告诉BioSpace：“尽管临床数据看起来很有希望，但放射性药物和其他疗法之间没有直接的比较。放射性药物疗法迄今为止表现出的疗效和安全性水平，凸显了它作为一种有效治疗多种癌症类型患者的疗法的潜力。” 由于放射性药物已显示出对两种不同癌症类型——前列腺癌和神经内分泌肿瘤——的益处，他希望它们也能对许多其他类型的癌症起作用。
寻求“不可逆转的损害”
目前市场上的大多数放射性药物，包括诺华的Pluvicto和Lutathera，都使用一种称为Lu-177的β粒子放射性同位素，这种同位素通常会造成单链DNA断裂。这些辐射传播距离很长，在三天的时间里，病人及其排泄物会释放出辐射，对接触他们的人构成危险。
然而，RayzeBio与其他几家公司(包括Perspective Therapeutics和ArtBio)正在开发的治疗实体肿瘤的α粒子放射性药物则不需要患者隔离。与发射β粒子的同位素不同，α粒子同位素不会长距离传播，因此不需要隔离。此外，它们提供的辐射剂量比β粒子更集中，并产生双链DNA断裂。
Ruettinger指出：“由于DNA双链断裂，损伤几乎是不可逆的，目前还没有癌细胞修复这种损伤的已知机制，这使得它如此引人注目。”
克服障碍
尽管取得了所有这些进展，扩大放射疗法规模的两个最大挑战一直是生产和供应。Ruettinger说，由于放射性同位素的半衰期短，放射性药物需要在生产后10天内交付给患者，从物流角度来看，这使药物的分销成为一个巨大的挑战。他说，另一个问题是同位素的供应。
据报道，2023年4月，Pluvicto在需求上升的情况下出现了供应短缺。在FDA于2023年批准该药物在新泽西州米尔本的诺华RLT工厂进行商业化生产后，该公司随后解决了短缺问题。
Ruettinger指出，这种药物是小批量生产的，必须在五天内给患者服用，因此几乎不可能储存。公司发言人在一封电子邮件中告诉BioSpace，诺华的目标是在2024年及以后达到25万剂的生产能力。
Fred Hutch的Chen说，她相信这些挑战将随着时间的推移而得到解决。“我相信放射性药物疗法将在未来几年大有作为。“
