近日，中国科学院合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所/合肥肿瘤医院，联合中国科学技术大学附属第一医院，发现WWOX基因胚系失活突变促进甲状腺癌发生发展。该研究提供了功能机制证据，在机制上连通了WWOX遗传变异与甲状腺癌的临床进程。
WWOX基因位于人类第16号染色体的FRA16D脆性位点，在多种癌症中频繁发生基因缺失，被视为抑癌基因。但是，WWOX基因缺乏典型抑癌基因所应有的功能失活突变的证据。
研究团队通过全外显子组测序，在一例混合性甲状腺癌(未分化癌和乳头状癌)的年轻男性病例中，发现携带WWOX胚系纯合突变。为探讨功能，团队构建了过表达WWOX P252A、P282A单突变和共突变的甲状腺癌细胞模型，通过体外细胞功能分析和小鼠移植瘤实验，发现WWOX P252A、P282A单突变体和共突变体完全失去肿瘤抑制活性，无法抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。
团队进一步发现，WWOX的P252A与P282A两种突变体，均丧失其在DNA损伤应答中的关键功能。机制研究显示，P252A与P282A突变均改变WWOX蛋白构象，但通过不同途径失活。具体而言，P252A突变体通过HSC70分子伴侣介导的自噬途径被溶酶体降解，导致抑癌功能丧失;P282A突变破坏WWOX与DNA损伤修复相关蛋白的相互作用。团队剖析25例甲状腺癌临床病例分析发现，WWOX低表达与甲状腺癌上皮-间质转化(EMT)和恶性表型正相关。
该研究发现WWOX胚系失活突变是甲状腺癌的关键驱动因子，其通过削弱DNA损伤修复并激活EMT，促进肿瘤的发生与发展。同时，这一成果研究揭示了WWOX基因在癌症易感性中的重要作用，为甲状腺癌临床风险分层提供了依据。
相关研究成果发表在《先进科学》(Advanced Science)上。研究工作得到国家自然科学基金等的支持。
