2026年4月13日，国际权威核医学期刊《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》(中科院1区/Q1，IF=7.6)在线发表了新加坡国立大学、 厦门大学、山东肿瘤医院核医学与分子成像中心 等研究团队题为《Enhanced therapeutic efficacy of sequential ¹⁷⁷Lu/²²⁵Ac-LNC1004 FAP-targeted radionuclide therapy combined with anti-PD-L1 blockade in pancreatic cancer》的研究成果。
该研究针对胰腺癌“冷肿瘤”免疫抑制微环境，创新性地采用成纤维细胞活化蛋白(FAP)靶向放射性核素治疗(TRT) 联合免疫检查点抑制剂，在 Panc02 胰腺癌小鼠模型中实现了肿瘤完全消退 。
作者团队： Mengqi Shi, Jia Liu, Heng Li, Sze Chun Leo Chan, Yinghao Cao, Xueyuan Zeng, Yongliang Zhang, Zhide Guo, Xuejun Wen (通讯作者), Jingjing Zhang (通讯作者), Xiaoyuan Chen (通讯作者)。
引用格式： Shi M, Liu J, Li H, et al. Enhanced therapeutic efficacy of sequential ¹⁷⁷Lu/²²⁵Ac-LNC1004 FAP-targeted radionuclide therapy combined with anti-PD-L1 blockade in pancreatic cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2026. https://doi.org/10.1007/s00259-026-07878-3
胰腺导管腺癌恶性程度极高、预后极差，5 年生存率仅约 13%，其核心治疗瓶颈在于：致密的肿瘤微环境(TME) 富含表达成纤维细胞活化蛋白(FAP) 的癌相关成纤维细胞(CAFs)，形成物理屏障并抑制免疫浸润;属于典型免疫 “冷肿瘤”，PD‑1/PD‑L1 抑制剂单药几乎无效;传统放化疗、靶向治疗疗效有限，亟需突破免疫抑制与基质屏障的新方案。
FAP 作为胰腺癌基质的关键靶点，靶向核素治疗(TRT)既可杀伤 CAFs、重塑微环境，又可通过辐射诱导免疫原性细胞死亡，为免疫治疗创造 “窗口期”。
本研究创新性将β 核素 ¹⁷⁷Lu与α 核素 ²²⁵Ac标记的长效 FAP 抑制剂 LNC1004，与 PD‑L1 抑制剂序贯联用，探索协同增效机制与最优方案。
本研究采用的核素探针包括¹⁷⁷Lu‑LNC1004(β 射线，兼具显像与治疗)、²²⁵Ac‑LNC1004(α 射线，高 LET 强效杀伤);动物模型选用免疫健全 C57BL/6 小鼠皮下接种 Panc02 胰腺癌细胞;治疗分组设置了对照组、PD‑L1 单抗单药、不同剂量 ¹⁷⁷Lu‑LNC1004 单药、²²⁵Ac‑LNC1004 单药，以及核素治疗后 4 小时序贯给予 PD‑L1 抑制剂的联合组;评估指标涵盖 SPECT/CT 显像、体内分布、肿瘤生长曲线、生存期、免疫微环境流式分析、组织病理等。
研究核心结果显示，¹⁷⁷Lu‑LNC1004 在胰腺癌中呈高摄取、长滞留，SPECT/CT 与离体分布显示，注射后 1 小时肿瘤即显影，72 小时仍保持高摄取，且正常组织清除快，肿瘤 / 本底比持续升高，72 小时肿瘤 / 血比达15.37，为精准治疗奠定基础。
在β 核素联合免疫方面，30 MBq ¹⁷⁷Lu‑LNC1004+PD‑L1 抑制剂实现肿瘤完全消退，其中单药 PD‑L1、低 / 中剂量 ¹⁷⁷Lu‑LNC1004 仅部分抑制肿瘤，而30 MBq ¹⁷⁷Lu‑LNC1004 序贯 PD‑L1 抑制剂组在40 天观察期内所有小鼠肿瘤完全消失，无复发，且体重无明显下降，肝肾无明显病理损伤，安全性良好。
α 核素联合免疫则表现为极低剂量 ²²⁵Ac‑LNC1004 即实现强效持久应答，仅37 kBq ²²⁵Ac‑LNC1004联合 PD‑L1 抑制剂，在90 天随访期内，6/8 小鼠肿瘤完全清除，显著延长生存期，疗效优于 β 核素联合方案，展现 α 核素在实体瘤中的巨大潜力。
协同机制方面，¹⁷⁷Lu‑LNC1004 可杀伤 FAP⁺ CAFs，破坏基质屏障，辐射上调肿瘤微环境PD‑L1⁺免疫细胞，激活 IFN‑γ⁺效应 T 细胞、NK 细胞与 NKT 细胞，序贯 PD‑L1 抑制剂逆转 Treg 介导的免疫抑制，将辐射诱导的 “免疫激活窗口” 转化为持久抗肿瘤免疫，实现 1+1>2 的协同效果。
该研究首次在同源胰腺癌模型证实 FAP 靶向核素治疗 + PD‑L1 抑制剂可完全清除肿瘤，突破胰腺癌免疫治疗耐药;通过β/α 核素双路径验证，明确¹⁷⁷Lu 适合大病灶减瘤与显像指导，²²⁵Ac 适合微小病灶与耐药克隆清除，为序贯双核素联合免疫提供理论依据;同时支持FAP 核素诊疗一体化进入胰腺癌临床探索，尤其针对晚期、转移性、常规治疗失败患者。
