日前，国际离子治疗联合会(PTCOG)头颈癌小组委员会发布共识指南。在这份共识指南中，研究人员讨论了头颈部肿瘤质子治疗实施过程中的挑战和障碍，根据疾病部位报告了支持证据，并总结头颈部肿瘤质子治疗目前和未来的努力和建议。原文发表于International Journal of Particle Therapy杂志。前两期为大家分享了《头颈部肿瘤质子治疗共识指南(一)：鼻咽癌》、《头颈部肿瘤质子治疗共识指南(二)：再程放疗及鼻窦癌》，本期为大家带来头颈部肿瘤术后质子放疗及口咽癌的质子治疗。
术后放疗
与调强放疗(IMRT)相比，术后质子治疗在剂量学上有更好的优势(提高靶区覆盖率，或减少危及器官剂量)，进而转化为提高局部肿瘤控制率或减少治疗相关毒性反应(如涎腺癌的同侧治疗和口咽癌的治疗)。
美国纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)Romesser等人比较了IMRT和质子治疗同侧涎腺癌的疗效。研究纳入了41例患者，这些患者中37例接受了术后同侧IMRT(23例)和质子治疗(18例)。这两种治疗方式有相似的靶区体积覆盖率，但与质子治疗相比，IMRT患者脑干(29.7 Gy vs. 0.6 GyRBE，P<0.001)、脊髓(36.3 Gy vs. 1.9 GyRBE，P<0.001)的中位最大剂量和口腔平均剂量(20.6 Gy vs. 0.94 GyRBE， P<0.001)均显著高于质子治疗。与IMRT相比，质子治疗患者≥2级急性味觉障碍(5.6% vs. 65.2%，P<0.001)、粘膜炎(16.7% vs. 52.2%，P=0.019)和恶心(11.1% vs. 56.5%，P=0.003)的发生率更低。虽然数据是回顾性的，但这些有临床意义的终点的差异是3～10倍。
在一项口咽癌患者术后质子治疗和IMRT治疗计划的比较研究中，原发部位和双侧颈部均被纳入靶区，与质子治疗计划相比，IMRT计划对口腔(17.7 Gy vs. 2.9 GyRBE，P<0.001)、对侧腮腺(18.0 Gy vs. 13.6 GyRBE，P<0.001)和对侧颌下腺(36.1 Gy vs. 32.5 GyRBE，P=0.03)的平均剂量显著更高。
MSKCC目前正在进行一项开放和累积式的临床研究，是一项质子与光子放射治疗单侧头颈部肿瘤的II期随机临床研究(NCT029235870)。本研究随机分配132例需要单侧颈部放疗的患者，接受60～66 Gy剂量的IMRT或质子治疗，主要结果为≥2级急性黏膜炎患者的数量。
关于口咽癌的临床结果， 美国宾夕法尼亚大学Sharma等人报道了接受质子治疗与IMRT的术后口咽癌患者的生活质量结果。在64例患者中(33例接受容积调强弧度治疗，31例接受质子治疗)，与光子放疗相比，质子治疗显著降低了对正常器官的剂量，特别是对唾液腺和口腔的剂量，头颈部治疗有效性得分较高，总体生活质量也较高。放疗结束后6个月，质子治疗显著改善了口干和食欲两项生活质量指标最。在宾夕法尼亚大学(NCT02159703)和Mayo Clinic(NCT02736786)完成的口咽癌患者经口部手术后仅应用黏膜保留质子治疗颈部的前瞻性研究中，质子治疗显著降低了中线结构(如口腔和咽轴)的剂量，并且对切除的原发肿瘤瘤床的粘膜有显著的剂量保护作用。
总之，使用质子治疗辅助放疗，即使在不需要双侧颈部放疗的情况下，也可以降低毒性反应和提高生活质量。因此，质子术后治疗是有前景的，应该被考虑。
口咽癌
口咽癌患者具有良好的预后和长期生存率，但IMRT的晚期毒性水平高，因此口咽癌是使用质子治疗减轻毒性反应的适应证。它是可以应用质子照射新技术测试和实施的一个模型，例如，多野优化(MFO)IMPT鲁棒性优化的概念首次在口咽癌中进行了测试。该概念使得笔形束扫描(PBS)质子治疗在靶区覆盖和器官剂量保护方面获得最大潜在益处。将多野优化与单野优化进行比较，发现多野优化改善了临床靶区的覆盖和均匀性，同时改善了咽部收缩肌和喉部等关键结构的剂量保护。鲁棒性多野优化现已应用于临床系统，并被用于质子治疗计划和治疗递送。
如上所述，从临床角度来看，术后口咽癌质子治疗似乎优于IMRT，患者报告的结果和生活质量都有所提高。MD安德森癌症中心(MDACC)对150例口咽癌患者(50例IMPT，100例IMRT)进行了病例匹配分析，调查了两种治疗方式的临床结果。虽然两种治疗方式的总生存率无差异，但接受IMPT的患者在3个月时出现3级体重减轻或G管引入的可能性较小(比值比[OR]=0.44;95%置信区间[CI]：0.19～1.0)或治疗后1年(OR=0.23;95%CI：0.07～0.73)。在美国和英国，关于对口咽癌IMPT和IMRT的前瞻性多中心随机临床试验目前正在进行中。这项美国多中心试验由MDACC(NCT01893307)牵头，是一项III期研究，共有440例局部晚期口咽癌患者接受器官保护放化疗，随机选择IMRT和IMPT。临床试验的主要结果是比较两种治疗技术的3年无进展生存率，次要结果包括患者报告结果、医生报告毒性反应、生活质量、成本效益的经济分析及3～5级晚期毒性反应的发生率及严重性。英国国家卫生系统最近启动了第一个前瞻性随机质子治疗临床试验(TORPEdO，使用质子治疗口咽癌使毒性降低)。这是一项III期、多中心、随机对照研究，研究对象为明确需要器官保护的放化疗和双侧颈部治疗的口咽癌患者。患者随机分配进行IMRT和IMPT，主要研究结果为治疗相关晚期毒性反应。
总之，考虑到减轻长期毒性反应对预期口咽癌长期幸存者的重要性，当需要放疗时，应考虑质子治疗(或作为单一治疗，与器官保护化疗联合;或作为辅助治疗)。对于上述提到的一些情况，强烈建议参与上述临床试验。当参与试验不可行时，考虑到现有(非随机)数据已表明质子治疗可以提高治疗比，建议尽可能使用质子治疗。
表1. 按部位/适应证相关结果和建议。
表2. 目前质子治疗头颈部肿瘤的临床试验研究。
未来方向与结论
质子治疗是头颈部肿瘤治疗一种安全可靠的方法。根据现有文献，与IMRT相比，优越的剂量适形性和器官保护能力与改善患者预后相一致，这表明质子治疗可能最终被证明是更划算的方式。表1按疾病部位/适应证总结了相关调查结果和建议。需要收集和公布确定性证据，以解决目前限制患者获得治疗的障碍。在IMRT不能满足正常器官剂量限值的情况下，应考虑质子治疗。对于上述提到的情况，强烈建议参与临床试验(表2)，特别是质子治疗与IMRT比较的III期随机临床试验。当参与临床试验不可行时，像基于模型的预测方法也可让临床医生在质子治疗可用性有限的情况下确定最有可能从质子治疗中获益的患者。
