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科学家开发新的重量级分子来对抗癌症

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发布:2020-12-15 14:16:06    

Katherine Shield(左起),Dahlia An和Tyler Bailey是一个研究小组的成员,该小组开发了大规模生产,纯化和使用放射性同位素铈134的新方法,这些方法可作为可调谐PET成像替代物用于靶向癌症治疗的几种发射α的同位素。他们的发现今天发表在《自然化学》上。(来源:玛丽莲·萨金特/伯克利实验室)

一种有前途的治疗癌症的方法-称为靶向α粒子疗法或TAT-可以更好地利用放射治疗的疗效,并减轻其使人衰弱的副作用的严重性。

TAT会招募含有放射性物质的药物,这些放射性物质称为α发射放射性同位素,或者与诸如抗体的细胞靶向分子结合。随着发射α的放射性同位素衰减,它们以称为α粒子的高能粒子的形式发射辐射。靶向细胞的抗体将这些发射α的放射性同位素(如超微型制导导弹)引导至其最终目的地:癌细胞。

尽管人们对TAT的兴趣不断增长,但是临床医生并没有一种很好的方法来监测这些药物一旦进入患者的血液后是否真的击中了目标癌细胞。这是因为核医学成像的金标准-正电子发射断层扫描或PET-仅检测发射正电子的放射性同位素,因此无法直接检测TAT中心的发射α的放射性同位素。

现在,解决方案即将到来。在美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室(Berkeley Lab)和美国洛斯阿拉莫斯国家实验室(LANL)的DOE同位素计划的支持下,研究人员之间的合作促成了大规模生产,纯化和分离的新方法的开发。放射性同位素铈134的使用,可作为几种发射α的治疗性同位素的可调谐PET成像替代物。

今天发表在《自然化学》杂志上的他们的发现,也对使用单一分子系统实时诊断和靶向治疗癌症具有重要意义。

高级作者丽贝卡·阿伯格(Rebecca Abergel)说:“我们的研究证明了设计小分子的能力,这些小分子可以控制核医学中不同应用中的金属元素的化学反应,”化学科学部BioActinide化学和重元素化学小组的领导伯克利实验室(Berkeley Lab)博士,加州大学伯克利分校(UC Berkeley)核工程助理教授。她补充说:“但更令人振奋的是,通过美国能源部同位素计划新证明的大规模生产新型兼容α的PET成像同位素,也可能成为使靶向性α发射疗法更广泛可用的路线图。”

敲除中子:铈134的环边

自从1970年代首次开发全身PET扫描以来,全世界的科学家–包括自1930年代以来,伯克利实验室的化学家和核物理学家一直是核医学兴起和发展的推动力-一直在研究生产用于PET成像和其他医学应用的新型放射性同位素的方法。

在1990年代,研究人员提出铈134(一种铈的放射性同位素,一种丰富的稀土元素)可用于PET。但是,要在实践中证明这一理论是一个挑战,因为很少有研究机构可以随时与拥有放射化学,核物理,核数据和医学(核医学标志)的专业的多学科团队接触。

正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET / CT)扫描仪。(来源:Wikimedia Commons)

另一方面,伯克利实验室(Berkeley Lab)在核医学,核物理和粒子物理领域拥有丰富的遗产,拥有与生物系统中的放射性同位素和化学物质合作并与大型科学团队和实验室合作的资源,能力和基础设施。 ,阿伯格说。

“而使这个项目如此美丽的原因在于,它确实是来自不同领域的人们之间的协作。它涉及很多活动。”她补充道,并引用了早期灵感,他重新与当时由LANL拜访的核物理学家乔纳森·恩格尔(Jonathan Engle)进行非正式集思广益会议,讨论了制备铈134的想法。在威斯康星大学麦迪逊分校);伯克利实验室分子生物物理与综合生物成像部门的放射化学家吉姆·奥尼尔(Jim O'Neil)在Abergel及其团队获得资助进行这项工作之前就去世了。(为表彰O'Neil对这些形成性讨论所做的贡献,Abergel及其合著者将论文专门献给了O'Neil。)

为了生产铈134,人们必须通过辐照天然存在的稳定元素(如元素周期表中铈的邻域镧)来诱发核反应。Abergel赞扬了伯克利实验室88英寸回旋加速器进行的一项初步研究,该研究由伯克利实验室核数据组负责人,加州大学伯克利分校核工程副教授李伯恩斯坦(Lee Bernstein)领导,旨在深入了解最大的铈134生产中的最佳辐照参数。可能。这项工作是在洛斯阿拉莫斯中子科学中心(LANSCE)同位素生产设施(IPF)进行核数据研究的同时进行的,以扩大可调查的可用能量范围并探索相关的生产条件。

凯瑟琳·希尔德(Katherine Shield)(左起),大丽花·安(Dahlia An)和泰勒·贝利(Tyler Bailey)于2020年11月17日在伯克利实验室。(来源:玛丽莲·萨金特/伯克利实验室)

在IPF上,由LANL研究人员之一的合著者Etienne Vermeulen领导的团队通过用100兆电子伏特(MeV)照射天然镧样品,开始了艰辛的从镧中制备铈134的过程。质子束。IPF由DOE同位素计划负责管理,该计划为一系列应用(包括医疗应用)供应短缺的同位素。

该质子的主要研究者斯托什•科兹莫(Stosh Kozimor)表示,用这种质子束轰击镧会产生核反应,不仅会敲除一个中子,而且还会产生“二,三,四,五,六个中子”,并在镧靶内产生铈134。项目的LANL部分。

辐照过的镧靶材在两英尺铅玻璃后面的保护性“热室”内进行远程处理。然后,在洛斯阿拉莫斯放射化学工厂对放射性同位素进行处理和纯化。

用电子操纵金属

从辐射的镧样品中纯化和分离铈134很容易做起来难。在元素周期表中,铈和镧在重金属“ f嵌段”(镧系元素)中紧挨着放置。而且,由于铈134的半衰期非常短(放射性同位素的一半衰变所花费的时间)仅为76个小时,因此需要尽快完成这一程序。

在元素周期表中,铈(Ce)和镧(La)在重金属“ f嵌段”(镧系元素)中彼此相邻。(信用:Antoine2K / Shutterstock)

所有镧系元素都是爱好大氧的原子,并且在+3的氧化态下最稳定,这意味着它可以获取三个电子以形成化学键。

例如,当镧系元素在一块岩石中彼此相邻时,一个喜欢氧的原子喜欢与另一个喜欢氧的原子保持相同的分子“手柄”。“相互分离相邻的镧系元素是无机化学中最困难的分离之一,” Kozimor说。

但是,通过去除铈134的带负电的电子之一,从而将其氧化态从+3变为+4,您可以轻松地将铈134与镧和其他杂质分离,这就是该小组如何处理辐照的镧样品Kozimor的方式。添加。

在SLAC国家加速器实验室的斯坦福同步加速器辐射实验室进行的X射线实验证实了加工后材料的最终氧化态。

Kozimor说,分离和纯化实验的结果-超过80%的高收率-是惊人的,并补充说,令人印象深刻的结果产生了大量可提供多个PET扫描的高纯度铈134。

演示用于发射α射线的​​癌症疗法的PET同位素

用于前列腺癌和白血病的两种有希望的靶向α发射疗法是the系元素同位素act 225和and 227。in 225的氧化态为+3,th 227的氧化态为+4 –这些不同的化学性质指示它们采取不同的生化行为,并在整个人体中遵循不同的路径。

为了证明用于α发射疗法的同伴PET同位素,研究人员将铈134的氧化态调整为act 225的+3偏爱态或or 227的+4态。科学家们推测,与α发射疗法具有相同的氧化态会将铈134发送到act225的+3途径,或发送到-227的+4途径,以便在离开人体之前进入患病细胞。

为此,他们将铈134封装在称为螯合剂的金属结合分子中。

丽贝卡·阿伯格(Rebecca Abergel)将于2019年9月在伯克利实验室(来源:Marilyn Sargent /伯克利实验室)

这旨在防止放射性金属与体内的任意位置发生反应,而螯合剂将铈134的氧化态维持在+3或+4。

Abergel和她在伯克利实验室的团队对小鼠模型进行的PET扫描显示,螯合剂有效地维持了铈134的调节氧化态。例如,铈134放射性同位素与聚氨基羧酸螯合剂DTPA结合时,调谐至+3的稳定氧化态,并通过肾脏和泌尿道清除-相同的途径是发出α的放射疗法act225。

相比之下,科学家报道,铈134放射性同位素与羟基吡啶酮螯合剂HOPO结合时,调谐至+4的稳定氧化态,并通过肝脏和粪便排出体外。

受这些早期结果的鼓舞,研究人员下一步计划研究将细胞靶向抗体与螯合的铈134结合的方法,并证明在动物模型中对癌细胞的靶向性以用于诊断和治疗医学应用。

如果成功,他们的技术可以从根本上改变我们治疗癌症的方式,Abergel说。她指出,临床医生可以实时监测患者是否对诸如alpha 225或th 227的α发射疗法有反应。

Kozimor补充说,他们的研究还可以帮助医学研究人员开发个性化医学。“如果您开发了一种新药,并且有一种进行PET成像的放射性核素,则可以使用我们的技术来检查患者对新药的反应。实时观看药物–这是新领域。”

Abergel,Engle,Kozimor和Vermeulen的合著者包括第一作者Tyler Bailey,Katherine Shield,Dahlia An,Stacey Gauny和Berkeley Lab的Andrew Lakes。还有Veronika Mocko,Andrew Akin,Eva Birnbaum,Mark Brugh,Jason Cooley,Michael Fassbender,Meiring Nortier,Ellen O'Brien,Sara Thiemann和LANL的Frankie White。

LANL的同位素生产设施由科学办公室的DOE同位素计划运营。

斯坦福同步加速器辐射光源(SSRL)是美国能源部SLAC国家加速器实验室(SLAC)的科学用户设施办公室。

这项研究得到了美国能源部科学办公室的支持。

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