近日，中国科学院合肥物质院强磁场中心高场磁共振成像安徽省重点实验室团队联合中国科学院上海药物研究所团队，依托稳态强磁场实验装置(SHMFF)9.4 T磁共振成像装置和动物一体化平台，通过结构优化理性设计，开发出一款低副作用、高疗效的新型κ阿片受体(KOR)偏向性激动剂，不仅为开发低副作用 KOR 激动剂提供了理论框架，也为深入理解 GPCR 的偏向性激动效应提供了更广泛的认知。相关成果以“Rational design of a Kappa opioid receptor peptide agonist with attenuated β-arrestin signaling”为题，发表于Nature Communications。
地非法林(difelikefalin)是经美国 FDA 批准上市的κ阿片受体(KOR)多肽激动剂，用于治疗慢性瘙痒。但作为可同时激活 G 蛋白与β- 抑制蛋白通路的平衡型激动剂，地非法林仍存在与β- 抑制蛋白信号相关的不良副作用。
针对以上问题，研究团队解析了地非法林- KOR-Gi 复合物的冷冻电镜结构，发现Y320⁷·⁴³是调控信号偏向性的关键氨基酸残基。在该结构信息指导下，研究团队改造得到多肽激动剂beta01——一种经 β- 氨基酸取代的衍生物，它可强效激活 G 蛋白，却几乎不招募β- 抑制蛋白。在小鼠模型中，beta01 保留了显著的镇痛与抗瘙痒效果，同时显著减轻了镇静及焦虑样行为，其安全性显著优于地非法林。通过结构分析、分子动力学模拟与2D¹³C - 甲硫氨酸核磁共振实验进一步证实，beta01 可使 KOR 稳定在一种独特构象，其胞内侧口袋更为开阔，不利于β- 抑制蛋白结合，从分子机制上解释了其低副作用的根源。
本研究建立了一套完整、可复制的基于结构的理性药物设计体系，不仅为慢性疼痛、慢性瘙痒等疾病提供了更安全的候选药物，也为设计更安全、更高效的 GPCR 靶向药物提供了理性研发策略，为全球GPCR靶向新药研发提供创新范式，有望推动新一代低副作用阿片类药物早日走向临床。
中国科学技术大学博士生张欢欢、中国科学院上海药物研究所博士生王若斓、上海交通大学医学院附属仁济医院博士生王高明、中国科学院合肥物质院强磁场中心实验师朱清俊为论文共同第一作者，中国科学院合肥物质院强磁场中心田长麟研究员、中国科学技术大学石攀副教授、中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、王悦副研究员为论文共同通讯作者。该研究工作获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金项目、中国科学院战略性先导科技专项等的支持。
图. Beta01通过重塑KOR胞内构象，实现G蛋白偏向性激活
