放射性药物是核医学的基础，是实现肿瘤等重大疾病精准诊断与靶向治疗的关键。靶向α治疗(TAT)是全球放射性药物研发的重点方向。在当前具备临床转化潜力的α核素中，铅放射性同位素凭借其优异的核物理特性、诊疗一体化适配性、突出的规模化生产潜力与临床应用价值，成为破解α核素供应瓶颈、推动TAT技术普及应用的重要突破口，在核医学精准诊疗领域展现出强大的发展潜力。
铅放射性同位素的特性及应用优势
在铅的放射性同位素中，铅[203Pb]和铅[212Pb]可被分别应用于肿瘤的诊断和治疗。
1.诊断性核素铅[203Pb]特性
铅[203Pb]半衰期为51.9小时，通过电子俘获方式衰变至稳定核素铊[203Tl]，衰变过程中释放的279keVγ射线(丰度81%)可用于单光子发射计算机断层成像(SPECT)，能清晰精准呈现靶向药物在体内的生物分布、肿瘤靶向性及代谢动力学特征。
2.治疗性核素铅[212Pb]特性
铅[212Pb]是钍[232Th]衰变链中的一员，半衰期为10.6小时，其首先通过β-衰变(能量0.57MeV)生成子体核素铋[212Bi]，铋[212Bi]随后通过两条衰变路径持续释放α粒子——36%通过直接α衰变生成铊[208Tl]，64%先经β-衰变生成钋[212Po]，再由钋[212Po]快速释放α粒子形成稳定核素铅[208Pb]。该衰变特性使铅[212Pb]可作为“体内α粒子发生器”，在肿瘤靶区持续产生α粒子，实现对肿瘤细胞的持续、精准杀伤。
3.铅放射性同位素在核医学应用中的核心优势
相较于当前临床研发中的其他医用α核素与β核素，铅放射性同位素凭借其核素特性、临床疗效及供应保障等方面的优势，在未来核医学应用中将占据重要地位。
一是高度契合核医学诊疗一体化理念。核医学诊疗一体化的核心是通过同一分子靶点实现“诊断筛选—精准治疗—疗效评估”的全流程闭环。锕[225Ac]、砹[211At]等α核素需搭配镓[68Ga]、氟[18F]等异种元素诊断核素。这种“异种元素配对”方式难以保证诊断和治疗药物在体内生物学行为的一致性。相比之下，化学性质完全一致的同位素铅[203Pb]和铅[212Pb]配对为TAT技术提供了专属化、高度适配的诊疗工具，能消除诊断与治疗药物的体内分布差异，可有效提升治疗的安全性与有效性。
二是展现出更优异的抗肿瘤治疗效果与临床获益。与临床广泛应用的β核素(如镥[177Lu])相比，铅[212Pb]介导的TAT具备更强的肿瘤杀伤能力;与锕[225Ac]等α核素相比，铅[212Pb]也具有差异化优势，其半衰期远短于锕[225Ac](9.92天)，可降低核素体内滞留导致持续辐射损伤的风险。
三是具备突出的供应灵活性与规模化生产潜力。当前α核素临床应用的核心瓶颈在于生产供应严重受限，多数α核素高度依赖大型核反应堆或高能加速器，生产模式集中、物流难度大、供应稳定性不足。而铅[212Pb]可通过发生器制备实现去中心化生产，无需依赖大型核设施，具备极强的供应灵活性与可及性。
铅放射性同位素的制备与纯化技术体系
铅放射性同位素的稳定、高纯度制备，是其临床应用与产业化发展的基础。目前全球已形成针对铅[203Pb]与铅[212Pb]的成熟制备与纯化技术路线，相关技术的优化与国产化攻关正在持续推进。
1.铅[203Pb]的制备与纯化技术
铅[203Pb]主要通过回旋加速器质子辐照富集铊[205Tl]靶材制备。分离纯化环节的核心是实现铅[203Pb]与大量铊靶材、金属杂质的高效分离。目前主流技术流程为：先通过硝酸溶解辐照后靶件，再利用铅特异性树脂固相萃取实现分离，结合阴离子交换树脂进行二次纯化，确保最终产物中铊杂质含量低于检测限，满足临床成像应用要求。目前加拿大BWXT Medical等企业已实现铅[203Pb]的规模化生产。
2.铅[212Pb]的制备与纯化技术
铅[212Pb]无法通过回旋加速器或核反应堆辐照的方法直接制备，需从钍[228Th]或镭[224Ra]母体核素衰变链中分离获取。目前主流制备路径分为三大类，各有其技术特点与应用场景：一是镭[224Ra]/铅[212Pb]发生器。以半衰期3.7天的镭[224Ra]为母体核素，利用其α衰变生成铅[212Pb]，这是当前最成熟、应用最广泛的商业化制备方式。二是钍[228Th]/铅[212Pb]发生器。以半衰期1.9年的钍[228Th]为母体核素，通过色谱分离或氡-220气体俘获技术分离铅[212Pb]。该方式的核心优势是母体核素半衰期长，可大幅减少发生器更换频率，降低长期应用成本。三是天然钍直接分离技术。从天然钍[232Th]溶液中直接提取铅[212Pb]，无需依赖核反应堆、加速器等大型核设施，适配钍资源丰富国家的自主化供应需求。
铅放射性同位素标记药物研发进展及面临的挑战
当前，全球铅放射性核素标记药物的临床研发已进入快速发展阶段，多款铅标记药物管线进入Ⅰ/Ⅱ期临床阶段，适应症覆盖神经内分泌肿瘤、前列腺癌、黑色素瘤等多个高发癌种，同时正逐步向更多实体瘤与血液肿瘤领域拓展，部分在研铅标记药物管线已获得美国食品药品监督管理局(FDA)突破性疗法认定或快速通道资格，临床转化成效显著。
尽管相关铅标记药物研究进展良好，但在技术研发、临床转化与产业化推进过程中，仍面临放射化学、药代动力学、辐射防护等方面诸多挑战。
一是核素供应体系脆弱。全球层面，铅[212Pb]的年供应量远无法满足快速增长的临床需求。国内方面，目前尚无稳定的规模化供应机构，铅[212Pb]核素高度依赖进口，且镭[224Ra]、钍[228Th]等核心原料获取渠道极为有限。
二是螯合剂对衰变子核保留能力有待提升。铅[212Pb]衰变产生的子体核素铋[212Bi]易从现有螯合剂(如DOTA)中解离，游离的铋[212Bi]易在肾脏蓄积引发毒性风险。TCMC、PSC等螯合剂虽然通过结构优化显著提升了稳定性，但仍未完全解决该问题，需进一步提升螯合物的体内动力学稳定性。
三是靶向配体与核素半衰期适配性不足。部分传统靶向载体(如单克隆抗体)的体内循环时间较长，与铅[212Pb]的半衰期(10.6小时)不匹配，给药后易导致核素在肿瘤的摄取量低，辐照剂量不足，影响治疗效果。
四是放射性活度测量标准化体系尚未健全。铅[212Pb]衰变过程中，衰变子核持续生成，导致其活度测量结果受时间因素影响显著，不同的测量方法与数据缺乏一致性。目前，国际层面正推进相关校准规范制定，但统一的测量标准与操作流程尚未完全落地，影响临床用药剂量的精准把控。
五是高能γ射线防护压力较大。铅[212Pb]的子体核素铊[208Tl]衰变时，发射能量达2.6MeV的高能γ射线。该射线穿透力强，对核素生产、药物制备、临床应用等全环节的辐射防护提出了严苛要求。
推动铅放射性同位素及药物发展的措施建议
铅[212Pb]作为核医学TAT领域的重点潜力核素，是我国放射性药物产业实现弯道超车的重要方向。加快实现铅放射性同位素的自主可控供应与药物的产业化发展，将推动我国核医学精准诊疗技术迈上新台阶，为健康中国建设提供坚实的技术与产业支撑。
一是强化供应体系建设，实现核素自主可控稳定供应。充分发挥我国钍资源丰富的禀赋优势，将铅放射性核素纳入医用放射性同位素供应保障体系重点建设范畴。加快天然钍分离制备铅[212Pb]的技术攻关，开发新型高效镭、钍特异性吸附材料与自动化核素分离装置，突破规模化分离纯化技术瓶颈，建立铅[212Pb]自主化生产技术体系;加大中能回旋加速器基础设施建设投入，优化铅[203Pb]靶材制备、辐照、分离纯化等全流程工艺，降低生产成本，提升国产化供应能力。
二是突破核心关键技术瓶颈，提升自主创新能力。聚焦铅放射性药物研发的核心技术短板，设立重大科技专项开展集中攻关。加快自主知识产权铅螯合剂研发，针对铅的配位化学特性，优化螯合剂分子设计，提升螯合物体内稳定性，降低衰变子核脱落带来的毒性风险;加强原创靶向载体开发，围绕高发肿瘤靶点，设计适配铅的半衰期的多肽、纳米抗体、小分子等靶向配体，增强其肿瘤靶向性，提升诊疗效能;研发建立完善的质控技术与标准体系，制定从核素生产、药物制备到临床使用的全链条质量控制标准与规范，为药物产业化奠定基础。
三是完善临床应用支撑体系，推动规范化临床应用。构建α核素微剂量学评估技术平台，开发基于铅[203Pb]-SPECT成像个体化剂量计算模型，实现肿瘤与正常器官辐射剂量的精准预测，支撑个体化治疗方案的制定;加快临床应用基础设施建设，完善α核素药物临床应用的医疗机构资质认定标准，推动具备条件的医疗机构升级改造辐射防护设施，扩大临床应用覆盖面;加快预靶向技术研发与临床转化，通过分步给药策略实现核素药物在肿瘤部位的精准富集;推动联合治疗方案的研发与临床验证，重点探索铅[212Pb]TAT与化疗、免疫治疗的联合应用，发挥协同抗肿瘤效应，进一步提升临床治疗获益。
四是强化产业政策支撑，完善产业发展环境。完善监管政策体系，结合α核素药物的技术特性，优化注册审评、GMP生产、辐射安全、运输管理等环节的监管规范，建立符合α核素药物特点的审评审批通道，加快创新药物的临床转化进程;加快临床指南与规范制定，积累中国人群临床数据，制定铅放射性同位素药物临床诊疗指南，规范给药方案、疗效评估、不良反应防控等临床行为，推动技术的规范化应用。
