现代医学在延长寿命与提升生活质量上作用显著，药物研发虽成果斐然，但耗时费力、成本高昂且充满挑战。为让这一过程更快、更高效、更经济，美国能源部科学办公室用户设施——布鲁克海文国家实验室的国家同步辐射光源II(NSLS-II)的科学家们，正试点整合“基于片段的药物设计”(FBDD)前沿筛选技术的新项目，有望创建美国首个向公众开放的此类宝贵资源。
在寻药过程中，科学家依赖筛选策略识别能与疾病特定蛋白靶点结合的候选药物。传统方法测试庞大复杂类药分子库，成本高昂。近年来，FBDD作为极具前景的替代和补充技术受关注。它从约100 - 300道尔顿的小化学片段起步，结构简单，能让科学家深入探索化学可能，用较小化合物库筛选大范围化学空间，获得良好起始点，揭示新型结合方式。片段虽初始结合力弱，但结合效率高、体积小，可逐步优化成结合力更强、选择性更高的候选药物，其蛋白质 - 片段复合物是设计更优治疗药物的理想切入点，最终药物靶点也可定制。
美国国家激光发射中心二期(NSLS - II)高度自动化大分子晶体学(AMX)光束线科学家戴尔·克雷特勒(Dale Kreitler)称，片段筛选能精准发现先导化合物，简化提炼过程，与MX等结构分析工具结合，还能提供片段与蛋白质靶标相互作用细节。克雷特勒领导项目早期阶段，该项目源于布鲁克海文国家实验室和石溪大学的种子基金，与石溪大学药理学教授马库斯·塞利格合作，博士后研究员凯伦·米克斯和光束线科学家埃德温·拉佐也加入团队，拉佐凭借自动化和机器人技术专长优化流程。
像AMX光束线上的这种机器人有助于实现实验自动化，并加快药物发现技术的筛选过程。(Roger Stoutenburgh/布鲁克海文国家实验室)
该团队致力于整合机器人、自动化和人工智能(AI)技术，减少样品处理和蛋白质晶体收集的人工步骤，建立样品追踪数据库，提高数据归档和整合到人工智能模型的效率。拉佐表示，MX技术如今成熟自动化，可靠的工作流程能提高找到有效候选化合物的几率，节省时间和金钱，NSLS - II是美国首批构建相关工具和知识的机构之一。
随着X射线晶体学FBDD技术在NSLS - II建立，光束线工作人员开始与外部研究团队合作应用。此前，由多个机构组成的大型团队(包括克雷特勒)在《自然通讯》杂志发表研究，发现胆绿素IXβ还原酶(BLVRB)是提高血小板生成量的潜在治疗靶点，利用计算机建模设计合成新型小分子，核磁共振波谱和MX等技术证实分子能结合到酶活性位点，AMX光束线的晶体衍射数据为构建精细模型提供帮助。这一发现使团队能识别并测试促进人体生成血小板的化合物。
该研究虽未采用片段筛选，但引发后续实验，将利用FBDD构建更优起始化合物，改进实验，使其更快、更高效。当化合物能选择性结合靶点并产生预期生物效应，但生物利用度差时，片段筛选能提供新化学起始点，科学家可在优化生物利用度时保持其特异性和生物效应。克雷特勒表示，他们计划以BLVRB靶点为基础寻找其他起始化合物，FBDD方法是推动研发进展、提高成功率的新途径。
